2025-07-18
近日，靶向紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）的抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1904治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）的研究数据在国际顶级期刊《Nature Medicine》（IF：50.0）正式发表1。该研究成果来自中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的“注射用SHR-A1904在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的开放、单臂、多中心的I期临床研究”。结果显示，SHR-A1904在既往接受过治疗的CLDN18.2中高表达晚期GC/GEJC患者中表现出令人鼓舞的临床疗效。
01研究背景
胃癌是全球癌症死亡的主要原因之一2。尽管在一线治疗中，化疗联合免疫治疗或抗HER2药物为部分患者带来了持久的抗肿瘤活性和生存期改善3,4，但HER2高表达人群比例低，且一线治疗失败后的患者预后较差，需探索新的有效治疗方案。
CLDN18.2是一种在非恶性胃上皮细胞中表达，且在恶性转化时暴露于肿瘤细胞表面的紧密连接蛋白5-7，是治疗胃癌的极具潜力的治疗靶点。然而，既往的CLDN18.2靶向治疗策略在抗肿瘤活性和耐药性方面仍存在局限，亟待更有效的治疗手段。
SHR-A1904是由尊时凯龙医药开发的一种新型ADC，由靶向CLDN18.2的单克隆抗体、DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷以及可切割肽基连接子构成。其独特之处在于载荷的选择，与微管抑制剂不同，这种DNA拓扑异构酶I抑制剂通过不同的机制发挥细胞毒性作用，有望克服既往治疗的耐药性问题。
02研究方法
这是一项SHR-A1904在晚期或转移性实体瘤患者中的多中心、剂量爬坡、PK拓展和疗效拓展的I期临床试验。本文报道了SHR-A1904在晚期经治GC/GEJC患者中的研究数据。
图1 试验流程8
03研究结果
研究共纳入95例CLDN18.2阳性的晚期GC/GEJC患者。所有患者既往都经过了系统治疗，其中66（69.5%）例患者接受过两种或以上系统治疗。17（17.9%）例患者的CLDN18.2呈低表达（即1%的肿瘤细胞显示出1+膜染色强度至<50%的肿瘤细胞显示出2+/3+强度），78（82.1%）例患者具有中高表达的CLDN18.2（即在≥50%的肿瘤细胞显示出2+/3+膜染色强度）。
研究期间，患者接受了0.6至8.0 mg/kg每三周一次（Q3W）的SHR-A1904静脉注射治疗（0.6 mg/kg, n=2; 1.2 mg/kg, n=3; 2.4 mg/kg, n=3; 3.6 mg/kg, n=3; 4.8 mg/kg, n=9; 6.0 mg/kg, n=35; 8.0 mg/kg, n=40）。
在剂量递增阶段，SHR-A1904表现出了良好的耐受性。研究选择6.0mg/kg和8.0mg/kg Q3W继续在PK拓展和疗效拓展阶段探索。安全性方面，SHR-A1904在95例患者中的安全性整体可控。
在疗效方面，探索性生物标志物分析发现，CLDN18.2表达水平与疗效呈正相关，CLDN18.2中高表达的患者对SHR-A1904的治疗响应更好。在74例可评估的患者中，1例患者达到完全缓解，25例患者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为35.1%（95% CI，24.4–47.1），确认的ORR为23.0%（95% CI，14.0–34.2）。在6.0mg/kg和8.0mg/kg两个剂量组中，确认的ORR分别为26.7%（95% CI，12.3–45.9）和26.5%（95% CI，12.9–44.4）；中位缓解持续时间分别为未达到（95% CI，4.2个月–未达到）和8.1个月（95% CI，3.9–未达到）。中位无进展生存期（PFS）在总体人群中为5.6个月（95% CI，4.0–6.9），在6.0mg/kg和8.0mg/kg两个剂量组中分别为5.6个月（95% CI，3.0–6.9）和5.5个月（95% CI，3.0–8.6）。
图2 GC/GEJC患者的最佳总体疗效（a）和治疗反应的持续时间（b）
图3 CLDN18.2中高表达GC/GEJC患者的PFS Kaplan-Meier曲线
04研究结论与未来展望
SHR-A1904在既往接受过治疗的CLDN18.2中高表达晚期GC/GEJC患者中表现出有前景的临床疗效。SHR-A1904以其差异化的载荷设计和良好的安全性及抗肿瘤活性，有望在未来为晚期GC/GEJC患者提供新的治疗选择。
基于这项I期研究的积极结果，一项SHR-A1904单药治疗的III期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT06649292）正在进行中，旨在进一步验证其二线治疗GC/GEJC的疗效和安全性。另外，一项Ib/III期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT06350006）也在开展中，以探索SHR-A1904联合治疗在一线治疗GC/GEJC中的应用潜力。这些后续研究将进一步明确SHR-A1904在胃癌治疗中的地位，有望为全球胃癌患者带来新的希望，改善他们的预后和生活质量。
参考文献：
1.Ruan, DY. et al. Nat Med (2025). http://doi.org/10.1038/s41591-025-03781-w
2.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).
3.Lordick, F. et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 33, 1005–1020 (2022).
4.NCCN Clinical Practice Guidelines_Gastric Cancer. 2025. Version 2.2025 — April 4, 2025. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
5.Nakayama, I. et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat. Rev. Clin. Oncol. 21, 354–369 (2024).
6.Sahin, U. et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin. Cancer Res. 14, 7624–7634 (2008).
7.Niimi, T. et al. claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lungand stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol. Cell. Biol. 21, 7380–7390 (2001).
8.Xu, R. H., et al. CLDN18. 2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study." ESMO 2024. Oral presentation, 609O
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